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30年谜团被破解!科学家们发现阿兹海默病关键蛋白的作用

2019-01-11 15:41:14来源:学术经纬

在罹患阿兹海默病的患者大脑中,存在许多β淀粉样蛋白沉积。它究竟是阿兹海默病的因还是果?目前学界还有许多争论。但毫无疑问,这种蛋白在阿兹海默病中扮演了重要的角色。

那么,这种蛋白是从哪里来的呢?早在30多年前,科学家们就找到了源头——在第21号染色体上,存在一条神秘的基因,它编码的正是“淀粉样前体蛋白”(amyloid precursor protein,缩写app)。这条长长的蛋白在体内会被切成好几段,其中的一段会最终导致β淀粉样蛋白沉积。

说这条基因神秘,原因在于我们对它的无知。距离人们发现APP基因,已经过去了30多年的时间。然而关于app蛋白的具体功能,我们却依然不得而知。这也不禁让科学家们发出疑问:和阿兹海默病相关的这一关键蛋白,究竟有着怎样的生理功能?

这一谜团在今日终于被解开。来自比利时VIB研究所的科学家们发现,app在大脑中,居然还存在特定的受体。而两者的结合,对神经突触有着潜在的益处。这项重量级的发现,也在今日发表在了顶尖学术期刊《科学》上。《科学》杂志还特地对其进行专题报道,并在报道中指出该研究“可能为治疗阿兹海默病打开了新天地”。

也许有读者朋友会问,APP发现都已经30多年了,为啥功能一直没有得到探明?这不能怪科学家们不努力,要怪就只能怪APP太复杂:这种蛋白质会被切成许多不同的片段,而每个片段都有不同的功能。有时,不同的片段之间还有截然相反的作用,让人难以解读实验结果。此外,有几个蛋白质和app很类似,也让我们难以对其进行区分。

但科学家们还是捕捉到了app蛋白的许多蛛丝马迹,比如我们知道,它可能在细胞外会执行一些生理功能。“我们知道淀粉样前体蛋白会将自己释放到细胞外执行某种功能,”本研究的第一作者Heather Rice博士说道:“为了理解它的功能,我们需要寻找在细胞表面和它结合的蛋白。”

研究人员们将注意力放在了成人的海马体中,这是和记忆相关的一个重要区域。研究表明,海马体神经元的突触前端会分泌一类APP(appsα)。而它们会与一种叫做GABABR1a的神经受体相结合,对突触功能起到抑制性的效果。

后续的研究表明,这种结合具有特异性。一些与APP结构类似的蛋白,就无法顺利与GABABR1a结合。深入研究后,科学家们发现,app的结合依赖于一段由17个氨基酸组成的多肽片段。人工合成的这个多肽片段,就足以和GABABR1a相结合,并抑制神经元的活性。

到目前为止,科学家们所做的发现,是阐明了app的作用,解决了30多年来的一个未解之谜。但这和阿兹海默病有什么关系呢?为什么《科学》的专题报道中,还要特地提“可能为治疗阿兹海默病打开了新天地”呢?

原来,GABABR1a对维持稳定的突触可塑性非常重要。之前的一些研究表明,在阿兹海默病患者中,这些可以分泌到细胞外的APP蛋白水平会出现紊乱,从而可能破坏神经网络的稳态。此外,这些app的蛋白水平越低,患者的记忆力表现也就越差。这往往发生在阿兹海默病症状出现之前。而上文中提到的那个由17个氨基酸组成的多肽,就可以结合GABABR1a。理论上说,它有望恢复神经系统的稳态,起到保护作用。

正如《科学》的报道所言,“这可能在阿兹海默病患者中,带来保护突触功能,甚至重塑突触功能的新方法!”


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责任编辑:邹林梅

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